Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
http://www.gist.nadory.cz/

Molekulárně genetické a klinické varianty GIST

Carneyho trias

Carneyho trias byla v roce 1977 definována jako nefamiliární syndrom neznámé etiologie zahrnující přítomnost žaludečního GISTu, plicního chondromu a extraadrenálního paragangliomu (1).

Většina pacientů (78%) však nemá tuto trias plně vyvinutou, přičemž nejčastější kombinací je GIST a plicní chondrom (2-7). Další odchylkou od původní definice je výskyt adenomu kůry nadledviny a pravděpodobně i leiomyomu jícnu jako součásti této „trias“ (5).

Důvodem pro syndromologické spojení těchto tumorů, i při absenci familiárního výskytu, je preferenční výskyt u mladých žen, multiplicitní výskyt tumorů, a nízká pravděpodobnost náhodné koincidence těchto málo častých až vzácných nádorů (3).

GISTy u Carneyho trias mají sice obdobný morfologický vzhled jako sporadické GISTy, odlišují se však klinickým průběhem i molekulárně genetickým profilem. Pravidlem je žaludeční lokalizace, multicentrický výskyt, pomalý růst, ale časté metastázy, a to i do lymfatických uzlin (což je pro sporadický GIST velmi netypické), s případně fatálním koncem, a neúčinnost terapie imatinibem. Z těchto důvodů navrhl Prof. Carney jednoznačně odlišit tyto nádory od sporadických GISTů a nazvat je „žaludeční stromální sarkomy“. V histologickém obraze většinou převažuje epiteloidní komponenta, která může vykazovat ultrastrukturální znaky neurální či neuroendokrinní diferenciace (3, 5-9). Přestože imunohistochemický průkaz KIT proteinu bývá pozitivní (a dokonce sdílený i paragangliomem v rámci této trias) (10), nebyla dosud prokázána mutace v exonech 9, 11, 13 a 17 KIT ani v exonech 12 a 18 PDGFRA (11, 12). Kromě toho byla prokázána ztráta exprese podjednotky B enzymu sukcinátdehydrogenázy (SDHB) mitochondriálního komplexu II v žaludečních stromálních tumorech Carneyho trias a sporadických pediatrických GISTech, narozdíl od adultních sporadických GISTů, familiárních GISTů a GISTů asociovaných s neurofibromatózou 1. typu (13). Ovšem nabízející se možnost germinální mutace genů kódujících podjednotky sukcinátdehydrogenázy (SDHB, SDHC, SDHD), která je zodpovědná za syndrom familiárního feochromocytomu/paragangliomu a za syndrom Carney-Stratakis, byla u Carneyho trias vyloučena, ačkoli delece v oblasti 1q, kde je lokalizován gen SDHC, jsou nejčastější změnou v tumorech Carneyho trias (14). Zajímavou teorií, která navíc vysvětluje koincidenci paragangliomu a GISTu v rámci Carneyho trias, je možnost mutace genu pro regulační faktor účastnící se konvergence signálů od růstové faktory vázajících receptorových tyrosinkináz a signálů z mitochondriálních enzymů citlivých na hypoxii. Možným kandidátem je např. transkripční faktor HIF-1α (hypoxia-induced factor-1α), který je jednak pod vlivem mitochondriální sukcinát-ubichinon oxidoreduktázy, jednak je zapojen do PI3K-Akt i RAS-MEK-MAPK signálních cest řízených receptorovými tyrosinkinázami (15).

Plicní chondromy v rámci Carneyho trias jsou asymptomatické tumory objevené většinou náhodně při RTG hrudníku, kdy vzbudí podezření na metastatický proces, zejména tehdy, má-li už pacient diagnostikován žaludeční GIST. Podle Carneyho se tyto tumory jednoznačně odlišují od chondromatózních hamartomů (chondrohamartomů) nepřítomností štěrbinovitých prostor vystlaných bronchiálním epitelem (5). S tímto diagnostickým znakem však nesouhlasí Ngadiman et el., přičemž se opírá o předpoklad, že obě léze jsou pravděpodobně chondromatózním nádorem, pouze s odlišným vztahem k preexistujícím epitelovým strukturám. Na druhou stranu, jeho kolektivem publikovaná kazuistika koincidence duodenálního GISTu, plicního chondromatózního hamartomu a pankreatického endokrinního tumoru pouze navrhuje, nikoli dokazuje souvislost těchto tumorů s Carneyho triádou (16). Naopak, rozsáhlá studie z roku 2007 porovnávající 41 chondromů asociovaných s Carneyho trias se 123 chondroidními hamartomy bez této asociace prokázala odlišnost těchto dvou jednotek, histologicky nejlépe odlišitelných podle nepřítomnosti zachycených epitelových štěrbin, nepřítomnosti tukové (a jiné ektopické) tkáně, a přítomnosti kalcifikací v plicním chondromu asociovaném s Carneyho trias (17).

Paragangliomy jsou nejméně častou komponentou Carneyho trias, přítomnou u 47% pacientů v největším dosud publikovaném souboru (5). Přestože v původní práci byly tyto paragangliomy definovány jako extraadrenální, byl již popsán případ, u něhož tato komponenta triády byla zastoupena adrenálním feochromocytomem (18). Asi u jedné pětiny pacientů se paragangliomy vyskytují vícečetně. Zhruba třetina těchto tumorů se projevuje sekrecí katecholaminů, třetina vytváří symptomatickou nádorovou masu, třetinu tvoří asymptomatické nádory. Většina paragangliomů se u pacientů s Carneyho trias chová benigně, byly však zaznamenány i maligní varianty vedoucí ke smrti pacienta (5).

Literatura

  1. Carney JA, Sheps SG, Go VL, Gordon H. The triad of gastric leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paraganglioma and pulmonary chondroma. N Engl J Med 1977; 296(26): 1517-1518.
  2. Carney JA. The triad of gastric epithelioid leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paraganglioma, and pulmonary chondroma. Cancer 1979; 43(1): 374-382.
  3. Carney JA. The triad of gastric epithelioid leiomyosarcoma, pulmonary chondroma, and functioning extra-adrenal paraganglioma: a five-year review. Medicine (Baltimore) 1983; 62(3): 159-169.
  4. Carney JA. The triad of gastric epithelioid leiomyosarcoma, pulmonary chondroma, and functioning extra-adrenal paraganglioma (Abstract). Mod Pathol 1994; 7): 58A.
  5. Carney JA. Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney Triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence. Mayo Clin Proc 1999; 74(6): 543-552.
  6. Candanedo-Gonzalez FA, Krause-Senties L, Bencosme-Vinas CM, Santiago-Payan H. Incomplete form of Carney´s triad: clinical and morphologic analysis of a case in Mexico. Endocr Pathol 2000; 11): 287-294.
  7. Segal A, Carello S, Caterina P, Papadimitriou JM, Spagnolo DV. Gastrointestinal autonomic nerve tumors: a clinicopathological, immunohistochemical and ultrastructural study of 10 cases. Pathology (Phila) 1994; 26(4): 439-447.
  8. Perez-Atayde AR, Shamberger RC, Kozakewich HW. Neuroectodermal differentiation of the gastrointestinal tumors in the Carney triad. An ultrastructural and immunohistochemical study. Am J Surg Pathol 1993; 17(7): 706-714.
  9. Blei E, Gonzalez-Crussi F. The intriguing nature of gastric tumors in Carney's triad. Ultrastructural and immunohistochemical observations. Cancer 1992; 69(2): 292-300.
  10. Horenstein MG, Hitchcock TA, Tucker JA. Dual CD117 expression in gastrointestinal stromal tumor (GIST) and paraganglioma of Carney triad: a case report. Int J Surg Pathol 2005; 13(1): 87-92.
  11. Diment J, Tamborini E, Casali P, et al. Carney triad: case report and molecular analysis of gastric tumor. Hum Pathol 2005; 36(1): 112-116.
  12. Knop S, Schupp M, Wardelmann E, et al. A new case of Carney triad: gastrointestinal stromal tumours and leiomyoma of the oesophagus do not show activating mutations of KIT and platelet-derived growth factor receptor alpha. J Clin Pathol 2006; 59(10): 1097-1099.
  13. Gill AJ, Chou A, Vilain R, et al. Immunohistochemistry for SDHB divides gastrointestinal stromal tumors (GISTs) into 2 distinct types. Am J Surg Pathol 2010; 34(5): 636-644.
  14. Matyakhina L, Bei TA, McWhinney SR, et al. Genetics of carney triad: recurrent losses at chromosome 1 but lack of germline mutations in genes associated with paragangliomas and gastrointestinal stromal tumors. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(8): 2938-2943.
  15. Amieux PS. Getting the GIST of the Carney Triad: growth factors, rare tumors, and cellular respiration. Pediatr Dev Pathol 2004; 7(4): 306-308.
  16. Ngadiman S, Horenstein MG, Campbell WG, Jr. The concurrence of duodenal epithelioid stromal sarcoma, pulmonary chondromatous hamartoma, and nonfunctioning pancreatic islet cell tumor. A possible analogue of Carney's triad? Arch Pathol Lab Med 1994; 118(8): 840-843.
  17. Rodriguez FJ, Aubry MC, Tazelaar HD, Slezak J, Aidan Carney J. Pulmonary Chondroma: A Tumor Associated With Carney Triad and Different From Pulmonary Hamartoma. Am J Surg Pathol 2007; 31(12): 1844-1853.
  18. Lamovec J, Frkovic-Grazio S, Bracko M. Nonsporadic cases and unusual morphological features in pheochromocytoma and paraganglioma. Arch Pathol Lab Med 1998; 122(1): 63-68.
Nahoru

Index

  1. Familiární GIST
  2. Carneyho trias
  3. Carney – Stratakis syndrom
  4. Neurofibromatóza 1. typu
  5. Sporadický pediatrický GIST
Definice a historie  ·  Morfologie  ·  Molekulární genetika  ·  Prognóza a predikce  ·  Diferenciální diagnostika  ·  Molekulárně genetické a klinické varianty  ·  Naše diagnostické možnosti  ·  Kontakt na autory
Copyright © 2006-2021 Bioptická laboratoř s.r.o.



GIST