Molekulárně genetická klasifikace gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST)

Jak je z tabulky patrno, k vývoji tumoru splňujícího histologická kritéria pro diagnózu GISTu může vést několik druhů genetických událostí. Nejčastěji, u „typických“ sporadických GISTů jde o somatickou mutaci genu kódujícího receptorovou kinázu KIT nebo PDGFRA. Vzácněji může jít o germinální mutaci týchž genů vedoucí k familiárnímu výskytu mnohočetných tumorů. Ze skupiny postrádající tyto mutace lze vydělit jednak stromální tumory vznikající v terénu neurofibromatózy 1 a které jsou podmíněny germinální mutací NF1, dále tumory pravděpodobně způsobené germinální mutací některého z genů kódujících příslušné jednotky mitochondriální sukcinátdehydrogenázy (SDHB, -C a –D), které mohou být součástí syndromu Carneyho a Stratakisové (familiární paragangliom a GIST) nebo se mohou vyskytovat jako sporadické nádory v dospělé i dětské populaci. Dále se část těchto nádorů může vyskytnout v rámci geneticky enigmatické Carneyho trias. U části zbývajících GISTů byla prokázána mutace BRAF, jejíž patogenetický význam však není zcela jasný.

Receptorové tyrosinkinázy

Receptorové tyrosinkinázy (RTK) jsou transmembránové proteiny skládající se z části extracelulární, transmembránové a intracelulární, přičemž extracelulární část vytváří receptor pro specifický ligand a část intracelulární je nositelem tyrosinkinázové domény, která je aktivována konformačními změnami proteinu po vazbě ligandu. Tato aktivace vede k dimerizaci příslušné RTK a autofosforylaci tyrosinových zbytků v tyrosinkinázové doméně, čímž se stabilizuje vazné místo pro intracelulární signální molekuly.

Na základě strukturální homologie se RTK rozdělují do 20 rodin, z nichž pro problematiku GIST má největší význam rodina PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) označovaná též pořadovým číslem III. Tato je charakterizována přítomostí pěti extracelulárních „imunoglobulinu podobných“ domén ve své extracelulární části a dvoudílnou intracelulární tyrosinkinázovou doménou. Zatím nejlépe popsanou intracelulární signální kaskádou aktivovanou touto rodinou receptorů je kaskáda ras-raf-MAPK-fos, na přenosu signálu se však pravděpodobně podílí i aktivace src vedoucí k transkripci c-myc, fosforylace p85, aktivace JAK/STAT, fosfoinositid-3 kinázy (PI3K)/mTOR a fosfolipázy C (2-4).

Do této III. třídy (PDGFR rodiny) RTK patří tyto proteiny: PDGFRA, PDGFRB, CSF1, KIT a FLT3. Gastrointestinální stromální tumor je zatím spojován s mutacemi genů dvou těchto RTK: KIT a PDGFRA.

KIT

KIT byl poprvé isolován jako onkogen v-kit z Hardyho-Zuckermanova akutně transformujícího retroviru kočičího sarkomu 4 (5). Samotný název „kit“ byl odvozen od slova „kit“ – kotěte, z jehož sarkomu byl virus izolován. Protoonkogen c-kit byl poté prokázán i u člověka a jeho produkt byl zařazen do PDGFR rodiny RTK (6). Ligand KIT byl identifikován jako SCF (stem cell factor, dříve též mast cell growth factor) u myší známý jako Steel factor (7, 8).

Lidský KIT je lokalizován na dlouhém raménku 4. chromozomu (6) a sestává z 21 exonů. Exony 2-9 kódují extracelulární domény, exon 10 transmembránovou, exon 11 juxtamembránovou a exony 13-20 dvoudílnou tyrosinkinázovou doménu (9, 10).

Schema RK

Buněčné linie dependentní na KIT-signalizaci byly identifikovány na základě studia morfologického postižení myší s germinální „loss-of-function“ mutací myšího analogu KIT, které bylo charakterizováno anémií, albinismem, sterilitou, deplecí mastocytů a poruchami intestinální motility při depleci interstitiálních Cajalových buněk (11, 12).

Aktivační („gain-of-function“) mutace KIT vedoucí k ligand-independentní aktivaci tyrosinkinázy KIT byly poté zjištěny v korespondujících nádorech z těchto buněk. Z hematologických nádorů byly tyto mutace zjištěny především u AML (13), ojediněle i u chronických myeloproliferativních onemocnění (14) a sinonasálního NK/T lymfomu (15). U maligního melanomu jsou zřejmě pouze ojediněle přítomné (16), zatímco u seminomů/dysgerminomů se vyskytují až ve třetině případů, přičemž výrazně převažují mutace exonu 17 rezistentní vůči terapii imatinibem (16, 17). Mutace v tomto exonu také převažují u mastocytózy (18).

V gastrointestinálním stromálním tumoru (GIST) byly poprvé popsány mutace exonu 11 juxtamembránové (JM) domény v roce 1998 (19). V několika následných studiích analyzujících většinou jen tento exon byly mutace přítomny v poměrně malé části GISTů (cca 20-50%) a byly asociovány s horší prognózou těchto tumorů (20-23). Avšak pozdější práce Rubina et al. (24), v níž byly vyšetřeny všechny exony KIT, prokázala mutace téměř ve všech GISTech (92%) s akumulací mutací v „hot spots“ odpovídajících exonům 9, 11, 13 a 17, navíc bez ohledu na „grade“ tumoru. Dále, Corless et al. (25) prokázal mutaci KIT téměř ve všech incidentálních GISTech menších než 1 cm, které jsou téměř vždy benigní (tzv. GIST-tumorlets) a četnost jejich výskytu v žaludku se odhaduje asi na třetinu dospělé populace (26, 27), čímž potvrdil, že se jedná o časnou onkogenní událost (28, 29). Falešná negativita při průkazu mutací KIT genu může být, kromě vyšetření omezeného počtu exonů, způsobena také lokalizací mutace v intronu, která může dát vznik alternativnímu sestřihu a tak i abnormálnímu proteinu i při normální struktuře jeho kódující sekvence (30). Prognostický a prediktivní význam typu mutace KIT genu je blíže rozebrán v kapitole Prognóza a predikce.

Přestože exprese KIT-proteinu byla zjištěna v řadě dalších nádorů (31), není v těchto asociována s mutací KIT. Předpokládá se, že v těchto případech je CD117 pozitivita způsobena amplifikací „wild type“ KIT, která je spíše pozdní událostí v onkogenezi daného nádoru (32).

PDGFRA

Gen kódující „platelet-derived growth factor receptor α“ je lokalizován na dlouhém raménku 4. chromozomu v těsné blízkosti KIT genu a má s ním velmi podobnou strukturu. Tvoří jej 23 exonů, přičemž extracelulární domény zde kódují exony 2-10, transmembránovou exon 11, juxtamembranózní exon 12, a exony 14-21 intracelulární dvoudílnou tyrosinkinázovou doménu (33).

Aktivační mutace tohoto genu v gastrointestinálním stromálním tumoru byly poprvé zjištěny v roce 2003 dvěma nezávislými skupinami (34, 35). „Hot spots“ v PDGFRA u GISTu představuje exon 12 (homologní s exonem 11 KIT), exon 18 (homologní s KIT exonem 17) a exon 14 (homologní s exonem 13 KIT) (36). Následné větší studie potvrdily přítomnost těchto mutací PDGFRA ve 30-60% KIT-imunonegativních a/nebo KIT „wild type“ tumorů splňujících histologická kritéria gastrointestinálního stromálního tumoru, přičemž mutace exonu 18 pravděpodobně rezistentní na terapii imatinibem převažovaly asi šestkrát nad mutacemi exonu 12. Navíc byla prokázana predominantní žaludeční lokalizace PDGFRA-mutovaných GISTů (37-40), převážně epiteloidní morfologie těchto tumorů (37-44), a přítomnost mnohojaderných obrovských buněk (43) a myxoidního stromatu spolu s mastocytární infiltrací (44, 45) jako soubor znaků vysoce specifických pro diagnózu GISTu s mutací PDGFRA již ze světelně-mikroskopického vyšetření v konvenčním barvení. Zvláštní je, že GIST není ve skupině mesenchymálních nádorů trávicího traktu jediným nádorem asociovaným s mutací tohoto genu. Mutace PDGFRA byla totiž detekována v některých Vaňkových tumorech (inflammatorních fibroidních polypech) (46-48), fibrózních (stromálních) tumorech vyskytujících se sporadicky (49, 50) i familiárně (51, 52), v druhém případě navíc doprovázených mnohočetnými lipomy. Zatím všechny studie prokázaly vzájemnou výlučnost primárních mutací KIT a PDGFRA genu. Imunoexprese KIT proteinu v některých GISTech s mutací PDGFRA není dosud zcela uspokojivě vysvětlena. Předpokládá se, že mutovaný konstitutivně aktivovaný PDGFRA může vytvářet heterodimery s „wild type“ KIT proteinem, s následnou aktivací KIT-signální kaskády a také s KIT-imunoexpresí (35, 37).

BRAF

Protein BRAF (B-Raf) patří do rodiny serin/threonin proteinových kináz Raf (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma) zahrnující ještě proteiny ARAF (A-Raf) a CRAF (C-Raf). Tento protein je součástí intracelulární signální kaskády RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK sloužící přenosu signálu z různých receptorových struktur aktivovaných na povrchu buňky do jádra. Mezi aktivátory této kaskády patří mimo jiné i KIT. Aktivační mutace genu BRAF jsou téměř bezvýhradně představovány substitucí V600E v exonu 15. Jedná se však o mutaci detekovanou v tumorech různého původu poměrně často. Uvádí se, že je přítomná až u 7% maligních nádorů, zejména v maligním melanomu (53), papilárním karcinomu štítné žlázy (54), kolorektálním adenokarcinomu, ale i v benigních melanocytárních névech a sesilních serrated adenomech tlustého střeva (55, 56). Z tohoto širokého spektra nádorů nesoucích mutaci BRAF V600E vyplývá, že není radno přeceňovat její nález v ojedinělých GISTech, nicméně paralela s maligním melanomem, který je typicky v podstatné části případů způsoben mutací BRAF a v části zbývajících mutací KIT (57, 58), vzbuzuje podezření, že by tato mutace mohla mít onkogenní potenciál u některých KIT / PDGFRA wt GISTů, v nichž se dle některých studií vyskytuje až ve 13% (59-61). Navíc nelze vyloučit roli mutace BRAF V600E ve vzniku sekundární rezistence nádoru vůči terapii imatinibem (59).

SDH (mitochondriální komplex II)

Sukcinátdehydrogenáza (SDH), jinak též sukcinát-koenzym Q reduktáza (SQR) nebo mitochondriální komplex II je enzymatický komplex lokalizovaný na vnitřní mitochondriální membráně, který je součástí citrátového cyklu i dýchacího řetězce. Jde o heteroligomer složený ze čtyř hlavních podjednotek A, B, C a D a několika vedlejších asociovaných molekul. Hlavní podjednotky jsou kódovány příslušnými jadernými geny SDHA, SDHB, SDHC a SDHD. Již delší dobu je známo, že inaktivační germinální mutace těchto genů vedou k syndromu familiárního paragangliomu (více typů) (62-64). U těchto pacientů vede somatická inaktivace druhé alely mutovaného genu k inaktivaci kódované podjednotky vedoucí k destabilizaci celého mitochondriálního komplexu a ztrátě jeho enzymatické funkce (65, 66). Vzniklá pseudohypoxie je považována za klíčovou událost v onkogenezi takto poškozených buněk. Obdobný efekt má také inaktivační mutace SDHAF2 (succinate dehydrogenase complex assembly factor 2), jedné z vedlejších komponent mitochondriálního komplexu II (67, 68).

Fakt, že nedávno byla popsána asociace familiárního paragangliomu s GISTem (69-71), nazvaná syndrom familiární paragangliom-GIST nebo syndrom Carney-Stratakis (Carneyho a Stratakisové), obrátil pozornost i k možnosti účasti těchto molekul v patogenezi GISTu. Na základě imunohistochemického vyšetření exprese SDHB se podařilo rozdělit GISTy do dvou velkých skupin: SDHB-pozitivní (zahrnující většinu sporadických adultních GISTů, familiární GIST způsobený germinální mutací KIT nebo PDGFRA, a GISTy vznikající na podkladě neurofibromatózy 1. typu) a SDHB-negativní (zahrnující případy Carneyho trias a většinu „pediatrických“ GISTů, které jsou typicky KIT/PDGFRA wt) (72). Molekulárně genetická studie sporadických GISTů bez mutací v genech KIT a PDGFRA prokázala přítomnost germinálních mutací SDHB nebo SDHC ve 12% těchto nádorů. Dalších 6% vykazovalo patogeneticky nejasnou změnu struktury genu SDHD. Ovšem i zbývající případy KIT/PDGFRA wt GISTů vykazovaly výraznou redukci až ztrátu exprese SDHB, což svědčí pro jiný, dosud neobjasněný defekt funkce sukcinátdehydrogenázového komplexu (73).

1. Corless CL, Heinrich MC. Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas. Annu Rev Pathol 2008; 3): 557-586.
2. Robertson SC, Tynan J, Donoghue DJ. RTK mutations and human syndromes: when good receptors turn bad. Trends Genet 2000; 16(8): 265-271.
3. Yarden Y, Escobedo JA, Kuang WJ, et al. Structure of the receptor for platelet-derived growth factor helps define a family of closely related growth factor receptors. Nature 1986; 323(6085): 226-232.
4. Tornillo L, Terracciano LM. An update on molecular genetics of gastrointestinal stromal tumours. J Clin Pathol 2006; 59(6): 557-563.
5. Besmer P, Murphy JE, George PC, et al. A new acute transforming feline retrovirus and relationship of its oncogene v-kit with the protein kinase gene family. Nature 1986; 320(6061): 415-421.
6. Yarden Y, Kuang WJ, Yang-Feng T, et al. Human proto-oncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand. EMBO J 1987; 6(11): 3341-3351.
7. Williams DE, Eisenman J, Baird A, et al. Identification of a ligand for the c-kit proto-oncogene. Cell 1990; 63(1): 167-174.
8. Zsebo KM, Williams DA, Geissler EN, et al. Stem cell factor is encoded at the Sl locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor. Cell 1990; 63(1): 213-224.
9. Vandenbark GR, deCastro CM, Taylor H, Dew-Knight S, Kaufman RE. Cloning and structural analysis of the human c-kit gene. Oncogene 1992; 7(7): 1259-1266.
10. Giebel LB, Strunk KM, Holmes SA, Spritz RA. Organization and nucleotide sequence of the human KIT (mast/stem cell growth factor receptor) proto-oncogene. Oncogene 1992; 7(11): 2207-2217.
11. Kitamura Y, Go S, Hatanaka K. Decrease of mast cells in W/Wv mice and their increase by bone marrow transplantation. Blood 1978; 52(2): 447-452.
12. Maeda H, Yamagata A, Nishikawa S, et al. Requirement of c-kit for development of intestinal pacemaker system. Development 1992; 116(2): 369-375.
13. Beghini A, Ripamonti CB, Cairoli R, et al. KIT activating mutations: incidence in adult and pediatric acute myeloid leukemia, and identification of an internal tandem duplication. Haematologica 2004; 89(8): 920-925.
14. Kimura A, Nakata Y, Katoh O, Hyodo H. c-kit Point mutation in patients with myeloproliferative disorders. Leuk Lymphoma 1997; 25(3-4): 281-287.
15. Hongyo T, Li T, Syaifudin M, et al. Specific c-kit mutations in sinonasal natural killer/T-cell lymphoma in China and Japan. Cancer Res 2000; 60(9): 2345-2347.
16. Went PT, Dirnhofer S, Bundi M, et al. Prevalence of KIT expression in human tumors. J Clin Oncol 2004; 22(22): 4514-4522.
17. Kemmer K, Corless CL, Fletcher JA, et al. KIT mutations are common in testicular seminomas. Am J Pathol 2004; 164(1): 305-313.
18. Longley BJ, Metcalfe DD. A proposed classification of mastocytosis incorporating molecular genetics. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14(3): 697-701, viii.
19. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279(5350): 577-580.
20. Ernst SI, Hubbs AE, Przygodzki RM, et al. KIT mutation portends poor prognosis in gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors. Lab Invest 1998; 78(12): 1633-1636.
21. Moskaluk CA, Tian Q, Marshall CR, et al. Mutations of c-kit JM domain are found in a minority of human gastrointestinal stromal tumors. Oncogene 1999; 18(10): 1897-1902.
22. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M. Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol 1999; 154(1): 53-60.
23. Taniguchi M, Nishida T, Hirota S, et al. Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 1999; 59(17): 4297-4300.
24. Rubin BP, Singer S, Tsao C, et al. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001; 61(22): 8118-8121.
25. Corless CL, McGreevey L, Haley A, Town A, Heinrich MC. KIT mutations are common in incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter or less in size. Am J Pathol 2002; 160(5): 1567-1572.
26. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-kit mutations. Am J Surg Pathol 2007; 31(1): 113-120.
27. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol 2006; 37(12): 1527-1535.
28. Heinrich MC, Rubin BP, Longley BJ, Fletcher JA. Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations. Hum Pathol 2002; 33(5): 484-495.
29. Andersson J, Sjogren H, Meis-Kindblom JM, et al. The complexity of KIT gene mutations and chromosome rearrangements and their clinical correlation in gastrointestinal stromal (pacemaker cell) tumors. Am J Pathol 2002; 160(1): 15-22.
30. Corless CL, McGreevey L, Town A, et al. KIT gene deletions at the intron 10-exon 11 boundary in GI stromal tumors. J Mol Diagn 2004; 6(4): 366-370.
31. Miettinen M, Lasota J. KIT (CD117): a review on expression in normal and neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2005; 13(3): 205-220.
32. Sihto H, Sarlomo-Rikala M, Tynninen O, et al. KIT and platelet-derived growth factor receptor alpha tyrosine kinase gene mutations and KIT amplifications in human solid tumors. J Clin Oncol 2005; 23(1): 49-57.
33. Kawagishi J, Kumabe T, Yoshimoto T, Yamamoto T. Structure, organization, and transcription units of the human alpha-platelet-derived growth factor receptor gene, PDGFRA. Genomics 1995; 30(2): 224-232.
34. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003; 299(5607): 708-710.
35. Hirota S, Ohashi A, Nishida T, et al. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology 2003; 125(3): 660-667.
36. Lasota J, Stachura J, Miettinen M. GISTs with PDGFRA exon 14 mutations represent subset of clinically favorable gastric tumors with epithelioid morphology. Lab Invest 2006; 86(1): 94-100.
37. Lasota J, Dansonka-Mieszkowska A, Sobin LH, Miettinen M. A great majority of GISTs with PDGFRA mutations represent gastric tumors of low or no malignant potential. Lab Invest 2004; 84(7): 874-883.
38. Debiec-Rychter M, Wasag B, Stul M, et al. Gastrointestinal stromal tumours (GISTs) negative for KIT (CD117 antigen) immunoreactivity. J Pathol 2004; 202(4): 430-438.
39. Wardelmann E, Hrychyk A, Merkelbach-Bruse S, et al. Association of platelet-derived growth factor receptor alpha mutations with gastric primary site and epithelioid or mixed cell morphology in gastrointestinal stromal tumors. J Mol Diagn 2004; 6(3): 197-204.
40. Penzel R, Aulmann S, Moock M, et al. The location of KIT and PDGFRA gene mutations in gastrointestinal stromal tumours is site and phenotype associated. J Clin Pathol 2005; 58(6): 634-639.
41. Yamamoto H, Oda Y, Kawaguchi K, et al. c-kit and PDGFRA mutations in extragastrointestinal stromal tumor (gastrointestinal stromal tumor of the soft tissue). Am J Surg Pathol 2004; 28(4): 479-488.
42. Yi ES, Strong CR, Piao Z, Perucho M, Weidner N. Epithelioid gastrointestinal stromal tumor with PDGFRA activating mutation and immunoreactivity. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2005; 13(2): 157-161.
43. Pauls K, Merkelbach-Bruse S, Thal D, Buttner R, Wardelmann E. PDGFRalpha- and c-kit-mutated gastrointestinal stromal tumours (GISTs) are characterized by distinctive histological and immunohistochemical features. Histopathology 2005; 46(2): 166-175.
44. Sakurai S, Hasegawa T, Sakuma Y, et al. Myxoid epithelioid gastrointestinal stromal tumor (GIST) with mast cell infiltrations: a subtype of GIST with mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene. Hum Pathol 2004; 35(10): 1223-1230.
45. Daum O, Grossmann P, Vanecek T, et al. Diagnostic morphological features of PDGFRA-mutated gastrointestinal stromal tumors: molecular genetic and histologic analysis of 60 cases of gastric gastrointestinal stromal tumors. Ann Diagn Pathol 2007; 11(1): 27-33.
46. Schildhaus HU, Cavlar T, Binot E, et al. Inflammatory fibroid polyps harbour mutations in the platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) gene. J Pathol 2008; 216(2): 176-182.
47. Lasota J, Wang ZF, Sobin LH, Miettinen M. Gain-of-function PDGFRA mutations, earlier reported in gastrointestinal stromal tumors, are common in small intestinal inflammatory fibroid polyps. A study of 60 cases. Mod Pathol 2009; 22(8): 1049-1056.
48. Daum O, Hatlova J, Mandys V, et al. Comparison of morphological, immunohistochemical, and molecular genetic features of inflammatory fibroid polyps (Vanek's tumors). Virchows Arch 2010; 456(5): 491-497.
49. Liu T, Willmore-Payne C, Layfield LJ, Glasgow RE, Holden JA. A gastrointestinal stromal tumor of the stomach morphologically resembling a neurofibroma: demonstration of a novel platelet-derived growth factor receptor alpha exon 18 mutation. Hum Pathol 2008; 39(12): 1849-1853.
50. Daum O, Zalud R, Grossmann P, Mukensnabl P, Michal M. A case of imatinib-naive ileal fibrous stromal tumor with unusual morphology and double PDGFRA mutation. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2010; 18(5): 484-485.
51. Pasini B, Matyakhina L, Bei T, et al. Multiple gastrointestinal stromal and other tumors caused by platelet-derived growth factor receptor alpha gene mutations: a case associated with a germline V561D defect. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(9): 3728-3732.
52. Carney JA, Stratakis CA. Stromal, fibrous, and fatty gastrointestinal tumors in a patient with a PDGFRA gene mutation. Am J Surg Pathol 2008; 32(9): 1412-1420.
53. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005; 353(20): 2135-2147.
54. Kebebew E, Weng J, Bauer J, et al. The prevalence and prognostic value of BRAF mutation in thyroid cancer. Ann Surg 2007; 246(3): 466-470; discussion 470-461.
55. Michaloglou C, Vredeveld LC, Mooi WJ, Peeper DS. BRAF(E600) in benign and malignant human tumours. Oncogene 2008; 27(7): 877-895.
56. Minoo P, Moyer MP, Jass JR. Role of BRAF-V600E in the serrated pathway of colorectal tumourigenesis. J Pathol 2007; 212(2): 124-133.
57. Willmore-Payne C, Holden JA, Tripp S, Layfield LJ. Human malignant melanoma: detection of BRAF- and c-kit-activating mutations by high-resolution amplicon melting analysis. Hum Pathol 2005; 36(5): 486-493.
58. Antonescu CR, Busam KJ, Francone TD, et al. L576P KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein expression and is sensitive to specific kinase inhibition. Int J Cancer 2007; 121(2): 257-264.
59. Agaram NP, Wong GC, Guo T, et al. Novel V600E BRAF mutations in imatinib-naive and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Genes Chromosomes Cancer 2008; 47(10): 853-859.
60. Agaimy A, Terracciano LM, Dirnhofer S, et al. V600E BRAF mutations are alternative early molecular events in a subset of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumours. J Clin Pathol 2009; 62(7): 613-616.
61. Hostein I, Faur N, Primois C, et al. BRAF mutation status in gastrointestinal stromal tumors. Am J Clin Pathol 2010; 133(1): 141-148.
62. Amar L, Bertherat J, Baudin E, et al. Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma. J Clin Oncol 2005; 23(34): 8812-8818.
63. Burnichon N, Rohmer V, Amar L, et al. The succinate dehydrogenase genetic testing in a large prospective series of patients with paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(8): 2817-2827.
64. Burnichon N, Briere JJ, Libe R, et al. SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma. Hum Mol Genet 2010; 19(15): 3011-3020.
65. Gottlieb E, Tomlinson IP. Mitochondrial tumour suppressors: a genetic and biochemical update. Nat Rev Cancer 2005; 5(11): 857-866.
66. van Nederveen FH, Gaal J, Favier J, et al. An immunohistochemical procedure to detect patients with paraganglioma and phaeochromocytoma with germline SDHB, SDHC, or SDHD gene mutations: a retrospective and prospective analysis. Lancet Oncol 2009; 10(8): 764-771.
67. Yao L, Barontini M, Niederle B, et al. Mutations of the metabolic genes IDH1, IDH2, and SDHAF2 are not major determinants of the pseudohypoxic phenotype of sporadic pheochromocytomas and paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(3): 1469-1472.
68. Bayley JP, Kunst HP, Cascon A, et al. SDHAF2 mutations in familial and sporadic paraganglioma and phaeochromocytoma. Lancet Oncol 2010; 11(4): 366-372.
69. Carney JA, Stratakis CA. Familial paraganglioma and gastric stromal sarcoma: a new syndrome distinct from the Carney triad. Am J Med Genet 2002; 108(2): 132-139.
70. Pasini B, McWhinney SR, Bei T, et al. Clinical and molecular genetics of patients with the Carney-Stratakis syndrome and germline mutations of the genes coding for the succinate dehydrogenase subunits SDHB, SDHC, and SDHD. Eur J Hum Genet 2008; 16(1): 79-88.
71. Stratakis CA, Carney JA. The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications. J Intern Med 2009; 266(1): 43-52.
72. Gill AJ, Chou A, Vilain R, et al. Immunohistochemistry for SDHB divides gastrointestinal stromal tumors (GISTs) into 2 distinct types. Am J Surg Pathol 2010; 34(5): 636-644.
73. Janeway KA, Kim SY, Lodish M, et al. Defects in succinate dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108(1): 314-318.

• Definice a historie
• Morfologie
• Molekulární genetika
• Prognóza a predikce
• Diferenciální diagnostika
• Molekulárně genetické a klinické varianty
• Naše diagnostické možnosti
• Kontakt na autory
• Titulní stránka

Aktuálně

Reklama