Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
http://www.gist.nadory.cz/

Definice a historie GIST

Současná definice GISTu (gastrointestinálního stromálního tumoru) je, ve své nejméně kontroverzní formě, poněkud široká. Jedná se o skupinu neepitelových nádorů trávicího traktu tvořených vřetenitými a/nebo epiteloidními buňkami, u nichž většina autorů předpokládá původ v progenitorové buňce diferencující se směrem ke Cajalovým interstitiálním buňkám. V současné době již není za nezbytnou podmínku diagnózy GISTu považována exprese KIT proteinu a většina autorů nepokládá za zcela vylučující ani absenci mutace KIT (a případně PDGFRA) genu při odpovídající morfologii. U těchto nádorů se potom GIST stává diagnózou per exclusionem po vyloučení ostatních mesenchymálních lézí trávicího traktu (1-6).

Historicky byl gastrointestinální stromální tumor zpočátku řazen mezi leiomyocelulární nádory (7, 8) a označován jako leiomyom, bizarní leiomyom, leiomyoblastom nebo leiomyosarkom. Protože však původní Stoutovu tezi o tomto původu GISTu nepotvrdily následné ultrastrukturální (9) a imunohistochemické studie (10), byl v roce 1983 Mazurem a Clarkem vyčleněn jako samostatná jednotka pod názvem “stromální tumor” (11) zahrnující mesenchymální tumory trávicího traktu nevykazující známky neurogenní ani hladkosvalové diferenciace. Tento termín se však bohužel začal některými autory používat také v obecnější formě, jako zastřešující označení pro všechny mesenchymální (nebo přesněji neepitelové) nádory trávicího traktu, což opět znepřehlednilo literární údaje týkající se gastrointestinálního stromálního tumoru.

Nová éra GISTu začala v roce 1998, kdy byla zjištěna pozitivita nádorových buněk v imunohistochemickém průkazu KIT proteinu (CD117) (12), a jejich podobnost s interstitiálními (pacemakerovými) Cajalovými buňkami (ICC), což vedlo k hypotézám o histogenetickém původu GISTů z těchto buněk (13) a dokonce k návrhu alternativního termínu GIPACT (gastrointestinal pacemaker cell tumor) (14), který se však v literatuře příliš neujal. Tentýž rok bylo také publikováno pozorování aktivačních (“gain of function“) mutací genu KIT v gastrointestinálním stromálním tumoru (15), což z dnešního pohledu hovoří spíše proti teorii jeho histogeneze ze zralých Cajalových buněk, u nichž je, narozdíl od GISTu, exprese KIT proteinu znakem nezávislým na mutaci příslušného genu, a hovoří spíše ve prospěch progenitorových mesenchymálních buněk schopných diferenciace ve fenotyp neurální, leiomuskulární, fibroblastický a ICC (6).

V následujících letech někteří autoři vymezili termín „GIST“ pouze pro ty tumory, které (kromě obvyklých morfologických znaků) vykazovaly pozitivitu v imunohistochemickém průkazu KIT, zatímco jiní toto označení používali i pro tu malou část morfologicky přesvědčivých nádorů, které byly KIT-negativní. Pozdější průkaz mutací KIT i u některých KIT-negativních GISTů, jejich pozitivní odpověď na specifickou terapii imatinibem (16), průkaz mutací genů PDGFRA (17, 18), BRAF (19-21) a SDHB nebo SDHC (22) jako alternativní možnosti onkogeneze stromálního tumoru, jim dal za pravdu.

Takto definované GISTy se nacházejí v mnoha lokalizacích. Souhrnné studie udávají největší výskyt těchto nádorů v žaludku (60-70%), dále následuje tenké střevo (20-25%), tlusté střevo (5%) a jícen (<5%) (23, 24). Méně často se stromální tumory nacházejí mimo trávicí trubici (někteří autoři je nazývají EGISTy, tedy extragastrointestinální stromální tumory), a to v mesenteriu, omentu a retroperitoneu (25-29), vzácně v pankreatu (29, 30) a žlučníku (31-33), a ojedinělé práce popisují primární (E)GIST i v seróze močového měchýře (34), prostatě (35, 36), vagině (37, 38), děloze (39, 40), játrech (41-43) a dokonce i na pleuře (44). Přestože (E)GISTy vyskytující se v omentu, mesenteriu, případně i v retroperitoneu a hlavě pankreatu, jsou pravděpodobně častěji ve skutečnosti subserózní GISTy žaludku či střeva extrémně se vyklenující mimo stěnu trávicí trubice a ztrácející s ní kontakt (45), stromální tumory vzdálenějších orgánů vycházejí z Cajalových (nebo Cajal-like) interstitiálních buněk (respektive jejich prekurzorů) normálně přítomných ve stěně těchto orgánů (46-50).

Ve světle dnešních poznatků se jako historická slepá ulička jeví tzv. GANT (“gastrointestinal autonomic nerve tumor”). Vývoj této jednotky začal v roce 1984 Herrerovým popisem tumoru tenkého střeva s ultrastrukturálními znaky buněk enterálního nervového plexu, který nazval plexosarkom (51). Samotný termín GANT použili o dva roky později Walker a Dvorak při popisu tří dalších nádorů obdobné ultrastruktury (52). Elektronmikroskopické znaky, které definují tuto lézi, jsou neurosekretorická granula a synaptické struktury (53, 54). I přes pokusy definovat GANT imunohistochemicky zůstala jeho diagnostika ultrastrukturální záležitostí (55, 56). Důvody, proč opustit jednotku GANT (nebo plexosarkom) jsou následující:

  • identita s GISTem ve světelné mikroskopii a imunoprofilu, s nutností elektronmikroskopického vyšetření pro diagnózu GANT (53, 55, 57, 58).
  • průkaz imunoexprese KIT proteinu a mutací KIT v GANTech (59, 60).
  • stejné biologické chování GISTu a GANTu při stanovení risk-score (59).
  • terapeutická ovlivnitelnost imatinibem a dalšími inhibitory receptorových tyrosinkináz (61).

Za těchto okolností, kdy se tedy GANT jeví jen jako ultrastrukturální varianta GISTu bez prognostickoterapeutického významu, je jeho specifická diagnóza nadbytečná a zbytečně nákladná, snad s výjimkou vzácných případů, kdy tato varianta GISTu secernuje obsah svých neuroendokrinních granul (např. katecholaminy) a tento je pak detekovatelný v séru pacienta, případně může vést i k “mediátorovým” či “hormonálním” klinickým projevům (62).

Literatura

  1. D'Amato G, Steinert DM, McAuliffe JC, Trent JC. Update on the biology and therapy of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Control 2005; 12(1): 44-56.
  2. Miettinen M, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 2005; 29(1): 52-68.
  3. Mechtersheimer G, Egerer G, Hensel M, et al. Gastrointestinal stromal tumours and their response to treatment with the tyrosine kinase inhibitor imatinib. Virchows Arch 2004; 444(2): 108-118.
  4. Hornick JL, Fletcher CD. The significance of KIT (CD117) in gastrointestinal stromal tumors. Int J Surg Pathol 2004; 12(2): 93-97.
  5. Dei Tos AP. The reappraisal of gastrointestinal stromal tumors: from Stout to the KIT revolution. Virchows Arch 2003; 442(5): 421-428.
  6. Rosai J. GIST: an update. Int J Surg Pathol 2003; 11(3): 177-186.
  7. Golden T, Stout AP. Smooth muscle tumours of the gastrointestinal tract and retroperitoneal tissues. Surg Gynecol Obstet 1941; 73(3): 784-790.
  8. Stout AP. Bizarre smooth muscle tumors of the stomach. Cancer 1962; 15(2): 400-409.
  9. Welsh RA, Meyer AT. Ultrastructure of gastric leiomyoma. Arch Pathol 1969; 87(1): 71-81.
  10. Ricci A, Jr., Ciccarelli O, Cartun RW, Newcomb P. A clinicopathologic and immunohistochemical study of 16 patients with small intestinal leiomyosarcoma. Limited utility of immunophenotyping. Cancer 1987; 60(8): 1790-1799.
  11. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983; 7(6): 507-519.
  12. Sarlomo-Rikala M, Kovatich AJ, Barusevicius A, Miettinen M. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathol 1998; 11(8): 728-734.
  13. Sircar K, Hewlett BR, Huizinga JD, et al. Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg Pathol 1999; 23(4): 377-389.
  14. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis-Kindblom JM. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998; 152(5): 1259-1269.
  15. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279(5350): 577-580.
  16. Medeiros F, Corless CL, Duensing A, et al. KIT-negative gastrointestinal stromal tumors: proof of concept and therapeutic implications. Am J Surg Pathol 2004; 28(7): 889-894.
  17. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003; 299(5607): 708-710.
  18. Hirota S, Ohashi A, Nishida T, et al. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology 2003; 125(3): 660-667.
  19. Agaram NP, Wong GC, Guo T, et al. Novel V600E BRAF mutations in imatinib-naive and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Genes Chromosomes Cancer 2008; 47(10): 853-859.
  20. Agaimy A, Terracciano LM, Dirnhofer S, et al. V600E BRAF mutations are alternative early molecular events in a subset of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumours. J Clin Pathol 2009; 62(7): 613-616.
  21. Hostein I, Faur N, Primois C, et al. BRAF mutation status in gastrointestinal stromal tumors. Am J Clin Pathol 2010; 133(1): 141-148.
  22. Janeway KA, Kim SY, Lodish M, et al. Defects in succinate dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108(1): 314-318.
  23. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999; 30(10): 1213-1220.
  24. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors--definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001; 438(1): 1-12.
  25. Miettinen M, Monihan JM, Sarlomo-Rikala M, et al. Gastrointestinal stromal tumors/smooth muscle tumors (GISTs) primary in the omentum and mesentery: clinicopathologic and immunohistochemical study of 26 cases. Am J Surg Pathol 1999; 23(9): 1109-1118.
  26. Reith JD, Goldblum JR, Lyles RH, Weiss SW. Extragastrointestinal (soft tissue) stromal tumors: an analysis of 48 cases with emphasis on histologic predictors of outcome. Mod Pathol 2000; 13(5): 577-585.
  27. Sakurai S, Hishima T, Takazawa Y, et al. Gastrointestinal stromal tumors and KIT-positive mesenchymal cells in the omentum. Pathol Int 2001; 51(7): 524-531.
  28. Clary BM, DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Brennan MF. Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Surg Oncol 2001; 8(4): 290-299.
  29. Neto MR, Machuca TN, Pinho RV, Yuasa LD, Bleggi-Torres LF. Gastrointestinal stromal tumor: report of two unusual cases. Virchows Arch 2004; 444(6): 594-596.
  30. Daum O, Klecka J, Ferda J, et al. Gastrointestinal stromal tumor of the pancreas: case report with documentation of KIT gene mutation. Virchows Arch 2005; 446(4): 470-472.
  31. Ortiz-Hidalgo C, de Leon Bojorge B, Albores-Saavedra J. Stromal tumor of the gallbladder with phenotype of interstitial cells of Cajal: a previously unrecognized neoplasm. Am J Surg Pathol 2000; 24(10): 1420-1423.
  32. Mendoza-Marin M, Hoang MP, Albores-Saavedra J. Malignant stromal tumor of the gallbladder with interstitial cells of Cajal phenotype. Arch Pathol Lab Med 2002; 126(4): 481-483.
  33. Furihata M, Fujimori T, Imura J, et al. Malignant stromal tumor, so called "gastrointestinal stromal tumor", with rhabdomyomatous differentiation occurring in the gallbladder. Pathol Res Pract 2005; 201(8-9): 609-613.
  34. Lasota J, Carlson JA, Miettinen M. Spindle cell tumor of urinary bladder serosa with phenotypic and genotypic features of gastrointestinal stromal tumor. Arch Pathol Lab Med 2000; 124(6): 894-897.
  35. Van der Aa F, Sciot R, Blyweert W, et al. Gastrointestinal stromal tumor of the prostate. Urology 2005; 65(2): 388.
  36. Lee CH, Lin YH, Lin HY, Lee CM, Chu JS. Gastrointestinal stromal tumor of the prostate: a case report and literature review. Hum Pathol 2006; 37(10): 1361-1365.
  37. Ceballos KM, Francis JA, Mazurka JL. Gastrointestinal stromal tumor presenting as a recurrent vaginal mass. Arch Pathol Lab Med 2004; 128(12): 1442-1444.
  38. Lam MM, Corless CL, Goldblum JR, et al. Extragastrointestinal stromal tumors presenting as vulvovaginal/rectovaginal septal masses: a diagnostic pitfall. Int J Gynecol Pathol 2006; 25(3): 288-292.
  39. Wingen CB, Pauwels PA, Debiec-Rychter M, van Gemert WG, Vos MC. Uterine gastrointestinal stromal tumour (GIST). Gynecol Oncol 2005; 97(3): 970-972.
  40. Terada T. Gastrointestinal stromal tumor of the uterus: a case report with genetic analyses of c-kit and PDGFRA genes. Int J Gynecol Pathol 2009; 28(1): 29-34.
  41. Hu X, Forster J, Damjanov I. Primary malignant gastrointestinal stromal tumor of the liver. Arch Pathol Lab Med 2003; 127(12): 1606-1608.
  42. De Chiara A, De Rosa V, Lastoria S, et al. Primary gastrointestinal stromal tumor of the liver with lung metastases successfully treated with STI-571 (imatinib mesylate). Front Biosci 2006; 11(1): 498-501.
  43. Yamamoto H, Miyamoto Y, Nishihara Y, et al. Primary gastrointestinal stromal tumor of the liver with PDGFRA gene mutation. Hum Pathol 2010; 41(4): 605-609.
  44. Long KB, Butrynski JE, Blank SD, et al. Primary extragastrointestinal stromal tumor of the pleura: report of a unique case with genetic confirmation. Am J Surg Pathol 2010; 34(6): 907-912.
  45. Agaimy A, Wunsch PH. Gastrointestinal stromal tumours: a regular origin in the muscularis propria, but an extremely diverse gross presentation. A review of 200 cases to critically re-evaluate the concept of so-called extra-gastrointestinal stromal tumours. Langenbecks Arch Surg 2006; 391(4): 322-329.
  46. Van der Aa F, Roskams T, Blyweert W, De Ridder D. Interstitial cells in the human prostate: a new therapeutic target? Prostate 2003; 56(4): 250-255.
  47. van der Aa F, Roskams T, Blyweert W, et al. Identification of kit positive cells in the human urinary tract. J Urol 2004; 171(6 Pt 1): 2492-2496.
  48. Min KW, Leabu M. Interstitial cells of Cajal (ICC) and gastrointestinal stromal tumor (GIST): facts, speculations, and myths. J Cell Mol Med 2006; 10(4): 995-1013.
  49. Streutker CJ, Huizinga JD, Driman DK, Riddell RH. Interstitial cells of Cajal in health and disease. Part I: Normal ICC structure and function with associated motility disorders. Histopathology 2007; 50(2): 176-189.
  50. Agaimy A, Lindner M, Wuensch PH. Interstitial cells of Cajal (ICC) in mature cystic teratoma of the ovary. Histopathology 2006; 48(2): 208-209.
  51. Herrera GA, Pinto de Moraes H, Grizzle WE, Han SG. Malignant small bowel neoplasm of enteric plexus derivation (plexosarcoma). Light and electron microscopic study confirming the origin of the neoplasm. Dig Dis Sci 1984; 29(3): 275-284.
  52. Walker P, Dvorak AM. Gastrointestinal autonomic nerve (GAN) tumor. Ultrastructural evidence for a newly recognized entity. Arch Pathol Lab Med 1986; 110(4): 309-316.
  53. Tsang WYW. Gastrointestinal autonomic nerve (GAN) tumors: An underrecognized group of gastrointestinal stromal neoplasms. Adv Anat Pathol 1994; 1(1): 21-28.
  54. Eyden B, Chorneyko KA, Shanks JH, Menasce LP, Banerjee SS. Contribution of electron microscopy to understanding cellular differentiation in mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract: a study of 82 tumors. Ultrastruct Pathol 2002; 26(5): 269-285.
  55. Matsumoto K, Min W, Yamada N, Asano G. Gastrointestinal autonomic nerve tumors: immunohistochemical and ultrastructural studies in cases of gastrointestinal stromal tumor. Pathol Int 1997; 47(5): 308-314.
  56. Antonescu CR, Nafa K, Segal NH, Dal Cin P, Ladanyi M. EWS-CREB1: a recurrent variant fusion in clear cell sarcoma--association with gastrointestinal location and absence of melanocytic differentiation. Clin Cancer Res 2006; 12(18): 5356-5362.
  57. Segal A, Carello S, Caterina P, Papadimitriou JM, Spagnolo DV. Gastrointestinal autonomic nerve tumors: a clinicopathological, immunohistochemical and ultrastructural study of 10 cases. Pathology (Phila) 1994; 26(4): 439-447.
  58. Chambonniere ML, Mosnier-Damet M, Mosnier JF. Expression of microtubule-associated protein tau by gastrointestinal stromal tumors. Hum Pathol 2001; 32(11): 1166-1173.
  59. Lee JR, Joshi V, Griffin JW, Jr., Lasota J, Miettinen M. Gastrointestinal autonomic nerve tumor: immunohistochemical and molecular identity with gastrointestinal stromal tumor. Am J Surg Pathol 2001; 25(8): 979-987.
  60. Debiec-Rychter M, Pauwels P, Lasota J, et al. Complex genetic alterations in gastrointestinal stromal tumors with autonomic nerve differentiation. Mod Pathol 2002; 15(7): 692-698.
  61. Lee JR, Lasota J. Gastrointestinal autonomic nerve tumor (author´s reply). Am J Surg Pathol 2002; 26(3): 397-398.
  62. Harb A, Forster J, Damjanov I. Gastrointestinal autonomic nerve tumor secreting catecholamines. Virchows Arch 2005; 447(5): 892-893.
Nahoru
Definice a historie  ·  Morfologie  ·  Molekulární genetika  ·  Prognóza a predikce  ·  Diferenciální diagnostika  ·  Molekulárně genetické a klinické varianty  ·  Naše diagnostické možnosti  ·  Kontakt na autory
Copyright © 2006-2021 Bioptická laboratoř s.r.o.



GIST