Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
http://www.gist.nadory.cz/

Prognóza a predikce

Prognostické faktory

V současné době není známo kritérium, které by umožňovalo vyloučit možnost maligního chování u GISTu, je tedy nutné každý tento nádor považovat za potenciálně maligní. Na consensus konferenci NIH v roce 2001 byla stanovena morfologická kritéria, na jejichž základě se stanovuje riziko agresivního chování gastrointestinálního stromálního tumoru (1):

Riziko agresivního chováníMaximální rozměr tumoruMitotický index
velmi nízké<2 cm<5/50
nízké2-5 cm<5/50
střední<5 cm6-10/50
5-10 cm<5/50
vysoké>5 cm>5/50
>10 cmjakýkoli
jakýkoli>10/50
Mitotický index: počet mitóz na ploše 5 mm2 *

Nicméně, v roce 2006 byla navržena nová kritéria zohledňující odlišné chování stromálních nádorů žaludku a tenkého střeva, která jsou založena na rozsáhlých studiích Miettinena et al. (2-4). Tato kritéria považujeme za závazná a používáme je u všech GISTů vyšetřovaných v naší laboratoři:

Mitotický indexMax. rozměr (cm)ŽaludekJejunum a ileumDuodenumRektum
≤5≤20000
2-51,9%4,3%8,3%8,5%
5-103,6%24%34%57%
>1012%52%34%57%
≥5≤2050%-54%
2-516%73%50%52%
5-1055%85%86%71%
>1086%90%86%71%
Mitotický index: počet mitóz na ploše 5 mm2

Riziko agresivního chování:

žádné až nízké
střední
vysoké

Od té doby bylo navrženo několik dalších prognostických schémat, tato však nedoznala širšího přijetí než uvedená klasifikace Miettinena, proto je zde pro přehlednost neuvádíme. Za zmínku však stojí internetový on-line prognostický nomogram pro výpočet „recurrence-free survival“ po kompletní resekci primárního tumoru vyvinutý multiinstitucionální skupinou autorů a provozovaný na stránkách Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (5):
http://nomograms.mskcc.org/GastroIntestinal/GastroIntestinalStromalTumor.aspx

*MITOTICKÝ INDEX – DŮLEŽITÉ UPOZORNĚNÍ:

Je zvykem udávat mitotický index jako počet mitóz v 50 zorných polích velkého zvětšení (objektiv zvětšující 40x). V současné době však toto neodpovídá realitě. Při přípravě skórovacích systémů byly totiž používány starší mikroskopy s menší plochou zorného pole velkého zvětšení, než jaká je u moderních mikroskopů. Plocha zorného pole moderních mikroskopů je zhruba dvakrát větší, což může vést k výraznému nadhodnocení mitotického indexu. Z tohoto důvodu je třeba přepočítat počet zorných polí pro vlastní mikroskop na základě plochy zorného pole. Referenční plocha je 5 mm2. Skutečný počet zorných polí lze zjistit takto (6):

počet zorných polí = 5 mm2 / plocha vlastního zorného pole v mm2

U většiny moderních mikroskopů toto odpovídá 22-25 zorným polím velkého zvětšení.

Mezi další markery malignity v současné době studované a/nebo některými autory používané, ale dosud obecně nepřijaté, patří:

  • vysoká celularita, vysoký proliferační index (Ki-67), infiltrativní růst a nekrózy: tyto znaky jsou považovány také za markery agresivního chování GISTu, někdy i výrazně signifikantní, avšak ne zcela jednoznačně, proto do obecně přijímaných kritérií dosud začleněny nebyly, doporučujeme ale jejich zmínění v diagnostickém textu (2, 7-16).
  • p53: přestože některé studie prokázaly negativní prognostický význam exprese p53 (8, 17-20), zdá se, že vyšetřování tohoto markeru nepřináší další zpřesnění prognózy stanovené na základě velikosti tumoru a mitotického indexu (15, 17, 21).
  • c-myc: exprese MYC proteinu byla shledána jako prognostický faktor maligního chování v jedné studii prováděné na souboru 32 případů (22), amplifikace genu však na základě analýzy souboru 94 tumorů nekorelovala významně s agresivním chováním (23, 24).
  • bcl-2: pravděpodobně nemá žádný prognostický význam (17, 18, 22).
  • PTEN: snížená nebo žádná exprese je signifikatním markerem maligního chování podle jedné studie prováděné na souboru 21 GISTů (25).
  • CD44: ztráta exprese této adhezivní molekuly korelovala s maligním chováním v jedné studii 33 žaludečních stromálních tumorů (26), v jiné studii nebyla exprese tohoto markeru shledána významným prognostickým faktorem (21).
  • p16/INK4A: ztráta jaderné exprese p16, ať již na podkladě delece 9p anebo methylace promotoru genu CDKN2A byla v nedávné době opakovaně asociována s maligním chováním (19, 20, 23, 24, 27-31). Ještě výrazněji je s maligním chováním asociována silná cytoplazmatická exprese p16 (32)
  • MDM2, CCND1, CDK4, E2F1, MCM-2: jsou další onkogeny, jejichž amplifikace a/nebo overexprese u maligních GISTů je v současné době studována (19, 20, 23, 24, 31, 33).
  • p27: snížení exprese tohoto inhibitoru cyklin-dependentních kináz je také podle některých studií asociováno s maligním chováním (16, 20)
  • telomerázová aktivita: TRAP analýza 36 případů prokázala asociaci vysoké telomerázové aktivity s maligním potenciálem (34).
  • HIF-1α: overexprese hypoxií inducibilního faktoru 1α korelovala s rizikem maligního chování (35, 36).
  • chromozom 14 a 22: jejich ztráta je sporným negativním prognostickým znakem (37-42).
  • CD34: imunoexprese tohoto markeru, v pre-KIT éře používaného k diagnóze GISTu, je v různých studiích interpretována jak jako znak agresivního, tak benigního chování, pravděpodobně tedy nemá žádný význam jako prognostický faktor (43, 44).
  • mutační analýza KIT a PDGFRA: počáteční předpoklady o vymezení GISTů s mutací KIT, zejména v exonu 11, jako maligních (45-48) byly vyvráceny pozorováním mutací téměř ve všech GISTech, i menších než 1 cm (37, 49, 50), které jsou prakticky vždy benigní (tzv. GIST-tumorlets) a jejich výskyt v žaludku je odhadován asi na jednu třetinu dospělé populace (51, 52), v tenkém střevě však pouze na 0,1% (53). Navíc, proti původní tezi o asociaci mutací exonu 11 se špatnou prognózou svědčí pozorování predominantní prevalence benigních žaludečních GISTů mezi tumory s interními tandemovými duplikacemi v 3´ konci JM domény (54). Recentní práce kladou důraz na lepší prognózu nádorů se substituční mutací v exonu 11 vzhledem k ostatním typům mutací (55) a na deleci kodonů 557 a 558 jako markeru maligního chování (56, 57). Také mutace hemizygotní/homozygotní jsou asociovány s agesivním chováním (58). Mutace v exonu 9 KIT, většinou duplikace A502-Y503, jsou považovány za prognosticky nepříznivé (59, 60), je však pravda, že tyto GISTy se vyskytují téměř výhradně v tenkém střevě a že v této lokalizaci se jejich prognóza výrazně neliší od intestinálních GISTů s mutací v exonu 11 KIT (3, 61, 62). KIT exony 13 a 17 jsou v GISTech jen vzácně postiženy. Z těchto změn je nejčastější substituce K642E v exonu 13, která se zdá být asociovaná s maligním chováním (62). Prognostický význam mutací exonu 17 není pro jejich vzácnost znám. Z mutací PDGFRA je nejčastější substituce D842V v exonu 18 (63), změny v exonech 12 a 14 jsou daleko vzácnější. Tyto mutace se považují za asociované s dobrou prognózou, pravděpodobně hlavně díky své predominantní žaludeční lokalizaci, zejména ve srovnání s mutacemi exonu 13 KIT, který je homologní s exonem 14 PDGFRA (64-66). Každopádně by se však neměl prognostický význam mutací těchto genů přeceňovat, protože představují časnou onkogenní událost (49) a další genetické a/nebo epigenetické změny jsou pravděpodobně nezbytné k další progresi nádoru (67).

Prediktivní faktory

Výsledky studií in vitro i in vivo naznačují určitý význam mutační analýzy KIT a PDGFRA pro predikci odpovědi na terapii imatinib mesylátem. Z obecného hlediska jsou považovány tumory s „regulačním typem“ mutace (e.g. exon 11 KIT nebo exon 12 PDGFRA) za responzivní, zatímco nádory s „enzymatickým typem“ mutace (e.g. exon 17 KIT a exon 18 PDGFRA) za primárně rezistentní, přičemž mutace v dané doméně nemusí vždy postihovat přesně oblast vazby imatinibu, protože i vzdálenější změna struktury proteinu může vést ke konformačním změnám zamezujícím vazbě molekuly, respektive ke stabilizaci aktivní konformace molekuly RTK (68, 69)., přičemž záleží nejen na přesné lokalizaci a typu mutace, ale například dokonce i na typu jediné aminokyseliny, která se účastní substituce (70).

V in vitro studii Heinricha et al. odpovídaly všechny GISTy s mutací v KIT genu, s výjimkou substituce D816V v exonu 17 běžné u mastocytózy, stejně jako KIT-wild type GISTy, na imatinib (71). GIST se substitucí K642E v exonu 13 KIT byl imatinib senzitivní v in vitro studii Tuvesona et al. (72). Stejně tak studie s myšími lymfoidními buňkami s transfekcí cDNA s mutací v exonech 11, 13 a 17 genu KIT prokázala senzitivitu těchto buněk na působení imatinibu, i když nižší v případě mutace v exonu 17 (73). Ve studii s myšími myeloidními buňkami s transfekcí DNA s mutacemi v exonu 11 a v exonu 17 KIT byla první buněčná linie responzivní, zatímco druhá, s mutací v exonu 17, nikoli (zde šlo však o jiný typ mutace než v předchozím případě, o substituci D816V, což je typický „enzymatický typ“ mutace) (74).

Výsledky in vitro studií senzitivity buněk s mutací PDGFRA poskytly obdobné výsledky. Všechny typy mutací byly shledány senzitivními na působení imatinibu s výjimkou nejčastějšího typu mutace, substituce D842V v exonu 18 („enzymatický typ“ mutace homologní se substitucí D816V v exonu 17 KIT), která byla rezistentní (63, 71, 75).

V klinických studiích se četnost dosažení parciální remise (PR) u GISTů s mutací v exonu 11 KIT pohybovala mezi 69 a 83,5%, zatímco u pacientů s mutací v exonu 9 téhož genu mezi 34 a 47,8%. PR tedy bylo u GISTů s mutací v exonu 9 ve srovnání s exonem 11 dosaženo v polovině případů, zatímco progrese přes léčbu imatinibem byla pozorována čtyřikrát častěji (76). Zastoupení ostatních typů mutací ve studiích bylo příliš nízké na provedení statistické analýzy, nicméně žádný z GISTů mutovaných v exonech 13 a 17 KIT nebo GISTů s mutací PDGFRA (s výjimkou substitucí D842V a D846V v exonu 18) nebyl primárně rezistentní (71, 74, 76-79). Navíc bylo zjištěno, že zvýšení dávky imatinibu na 800mg/den vede u GISTů s mutací v exonu 9 KIT k signifikantnímu prodloužení intervalu bez progrese onemocnění (76). Pozdější meta-analytická studie toto sice potvrdila, zároveň však prokázala, že celkové přežití se neliší (80). KIT a PDGFRA-wild type GISTy byly původně považovány za rezistentní vůči působení imatinibu (71), nicméně i u nich byla prokázana účinnost imatinibu, ať už v navození parciální remise nebo alespoň stabilizace onemocnění (81). Rozporuplnost výsledků studií těchto GISTů může být do značné míry dána faktem, že jde o značně heterogenní skupinu tumorů, což znemožňuje jejich studium jako jedné jednotky. Například GISTy u pacientů s neurofibromatózou 1. typu jsou imatinib-senzitivní, přestože jsou typicky KIT i PDGFRA-wild type (82).

Bohužel u mnoha pacientů s primární odpovědí na terapii imatinibem dochází ke vzniku sekundární rezistence, jejíž příčinou může být (83):

  • sekundární mutace KIT nebo PDGFRA
  • amplifikace KIT nebo PDGFRA s následnou overexpresí příslušné RTK
  • aktivace alternativní RTK
  • funkční rezistence

Nejčastější příčinou této získané rezistence je první možnost, přičemž spektrum těchto sekundárních mutací je odlišné od typických lokalizací mutací primárních. Většina jich je lokalizována v exonech 13 a 14 TK I domény a exonech 17 a 18 TK II domény genu KIT. Nejčastěji jde o substituce V654A, T670I, D716N, D816G, D820E, D820Y a N822K v KIT genu, a substituci D842V v PDGFRA (78, 84-94). Tato sekundární molekulární změna mívá odraz i v histologickém vzhledu progredující části nádoru (95).

Snaha překonat primární a sekundární rezistenci GISTů vedla k vývoji nových léků zasahujících na různých úrovních. Mezi další inhibitory RTK patří sunitib (širokospektrý inhibitor VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3, KIT, PDGFRα, PDGFRβ, FLT3, CSF1 a RET), u něhož již bylo prokázáno prodloužení přežití po selhání léčby imatinibem a vyšší senzitivita nádorů s mutací v exonu 9 KIT k jeho působení než tumorů s mutací v exonu 11 (96, 97), vyšší účinnost u KIT-wild type GISTů ve srovnání s imatinibem, a dokonce i účinnost u sekundárních mutací v exonech 13 a 14 KIT vzniklých během terapie imatinibem (98). Dalšími novými inhibitory RTK jsou nilotinib (inhibitor KIT, PDGFRα a/nebo PDGFRβ a BCR/ABL) (99-101), širokospektrý inhibitor dasatinib (102, 103), masatinib (inhibitor KIT, PDGFRα a/nebo PDGFRβ a FGFR) (104) a sorafenib (inhibitor nejen RTK VEGFRs, PDGFRβ, KIT a FLT3, ale i serin/threoninových kináz RAF) (105, 106). Alternativním přístupem je užití inhibitoru ras-independentního aktivátoru MAPK – proteinkinázy C (PKC412) (86, 99, 100), inhibitoru HSP 90 (heat shock protein 90) bránícího degradaci KIT (107), inhibitoru fosfoinositid-3 kinázy (108) a inhibitorů mTOR (mammalian target of rapamycin), mezi něž patří sirolimus (rapamycin) a everolimus (109).

Literatura

  1. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002; 33(5): 459-465.
  2. Miettinen M, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 2005; 29(1): 52-68.
  3. Miettinen M, Makhlouf H, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 2006; 30(4): 477-489.
  4. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23(2): 70-83.
  5. Gold JS, Gonen M, Gutierrez A, et al. Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2009; 10(11): 1045-1052.
  6. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130(10): 1466-1478.
  7. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors--definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001; 438(1): 1-12.
  8. Wang X, Mori I, Tang W, et al. Gastrointestinal stromal tumors: clinicopathological study of Chinese cases. Pathol Int 2001; 51(9): 701-706.
  9. Reith JD, Goldblum JR, Lyles RH, Weiss SW. Extragastrointestinal (soft tissue) stromal tumors: an analysis of 48 cases with emphasis on histologic predictors of outcome. Mod Pathol 2000; 13(5): 577-585.
  10. Yokoi K, Tanaka N, Shoji K, et al. A study of histopathological assessment criteria for assessing malignancy of gastrointestinal stromal tumor, from a clinical standpoint. J Gastroenterol 2005; 40(5): 467-473.
  11. Trupiano JK, Stewart RE, Misick C, Appelman HD, Goldblum JR. Gastric stromal tumors: a clinicopathologic study of 77 cases with correlation of features with nonaggressive and aggressive clinical behaviors. Am J Surg Pathol 2002; 26(6): 705-714.
  12. Nakamura N, Yamamoto H, Yao T, et al. Prognostic significance of expressions of cell-cycle regulatory proteins in gastrointestinal stromal tumor and the relevance of the risk grade. Hum Pathol 2005; 36(7): 828-837.
  13. Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM, et al. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era--a population-based study in western Sweden. Cancer 2005; 103(4): 821-829.
  14. Seidal T, Edvardsson H. Expression of c-kit (CD117) and Ki67 provides information about the possible cell of origin and clinical course of gastrointestinal stromal tumours. Histopathology 1999; 34(5): 416-424.
  15. Wong NA, Young R, Malcomson RD, et al. Prognostic indicators for gastrointestinal stromal tumours: a clinicopathological and immunohistochemical study of 108 resected cases of the stomach. Histopathology 2003; 43(2): 118-126.
  16. Nemoto Y, Mikami T, Hana K, et al. Correlation of enhanced cell turnover with prognosis of gastrointestinal stromal tumors of the stomach: Relevance of cellularity and p27. Pathol Int 2006; 56(12): 724-731.
  17. Al-Bozom IA. p53 expression in gastrointestinal stromal tumors. Pathol Int 2001; 51(7): 519-523.
  18. Feakins RM. The expression of p53 and bcl-2 in gastrointestinal stromal tumours is associated with anatomical site, and p53 expression is associated with grade and clinical outcome. Histopathology 2005; 46(3): 270-279.
  19. Haller F, Gunawan B, von Heydebreck A, et al. Prognostic role of E2F1 and members of the CDKN2A network in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2005; 11(18): 6589-6597.
  20. Sabah M, Cummins R, Leader M, Kay E. Altered expression of cell cycle regulatory proteins in gastrointestinal stromal tumors: markers with potential prognostic implications. Hum Pathol 2006; 37(6): 648-655.
  21. Changchien CR, Wu MC, Tasi WS, et al. Evaluation of prognosis for malignant rectal gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical staining. Dis Colon Rectum 2004; 47(11): 1922-1929.
  22. Panizo-Santos A, Sola I, Vega F, et al. Predicting Metastatic Risk of Gastrointestinal Stromal Tumors: Role of Cell Proliferation and Cell Cycle Regulatory Proteins. Int J Surg Pathol 2000; 8(2): 133-144.
  23. Tornillo L, Duchini G, Carafa V, et al. Patterns of gene amplification in gastrointestinal stromal tumors (GIST). Lab Invest 2005; 85(7): 921-931.
  24. Simonetti S, Tornillo L, Mascolo M, et al. Morphological, immunohistochemical and gene expression of gastrointestinal stromal tumors (GIST). (High-throughput analysis). Abstract. Virchows Arch 2005; 447(2): 534-535.
  25. Ricci R, Maggiano N, Castri F, et al. Role of PTEN in gastrointestinal stromal tumor progression. Arch Pathol Lab Med 2004; 128(4): 421-425.
  26. Montgomery E, Abraham SC, Fisher C, et al. CD44 loss in gastric stromal tumors as a prognostic marker. Am J Surg Pathol 2004; 28(2): 168-177.
  27. Schneider-Stock R, Boltze C, Lasota J, et al. High prognostic value of p16INK4 alterations in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2003; 21(9): 1688-1697.
  28. Schneider-Stock R, Boltze C, Lasota J, et al. Loss of p16 protein defines high-risk patients with gastrointestinal stromal tumors: a tissue microarray study. Clin Cancer Res 2005; 11(2 Pt 1): 638-645.
  29. Ricci R, Arena V, Castri F, et al. Role of p16/INK4a in gastrointestinal stromal tumor progression. Am J Clin Pathol 2004; 122(1): 35-43.
  30. Sabah M, Cummins R, Leader M, Kay E. Loss of heterozygosity of chromosome 9p and loss of p16INK4A expression are associated with malignant gastrointestinal stromal tumors. Mod Pathol 2004; 17(11): 1364-1371.
  31. Li CF, Lin CN, Huang WW, Huang HY. Immunohistochemical evaluation of p16, MCM-2, and Ki-67 expression as markers of tumor progression in GISTs by tissue microarray and correlation with the risk classification of the NIH conference consensus. Abstract. Virchows Arch 2005; 447(2): 683.
  32. Haller F, Agaimy A, Cameron S, et al. Expression of p16INK4A in gastrointestinal stromal tumours (GISTs): two different forms exist that independently correlate with poor prognosis. Histopathology 2010; 56(3): 305-318.
  33. Tornillo L, Duchini G, Carafa V, et al. Gene amplification in gastrointestinal stromal tumors (GIST). Abstract. Pathol Res Pract 2005; 201): 160-161.
  34. Kawai J, Kodera Y, Fujiwara M, et al. Telomerase activity as prognostic factor in gastrointestinal stromal tumors of the stomach. Hepatogastroenterology 2005; 52(63): 959-964.
  35. Chen WT, Huang CJ, Wu MT, et al. Hypoxia-inducible factor-1alpha is associated with risk of aggressive behavior and tumor angiogenesis in gastrointestinal stromal tumor. Jpn J Clin Oncol 2005; 35(4): 207-213.
  36. Takahashi R, Tanaka S, Hiyama T, et al. Hypoxia-inducible factor-1alpha expression and angiogenesis in gastrointestinal stromal tumor of the stomach. Oncol Rep 2003; 10(4): 797-802.
  37. Andersson J, Sjogren H, Meis-Kindblom JM, et al. The complexity of KIT gene mutations and chromosome rearrangements and their clinical correlation in gastrointestinal stromal (pacemaker cell) tumors. Am J Pathol 2002; 160(1): 15-22.
  38. Gunawan B, Bergmann F, Hoer J, et al. Biological and clinical significance of cytogenetic abnormalities in low-risk and high-risk gastrointestinal stromal tumors. Hum Pathol 2002; 33(3): 316-321.
  39. Heinrich MC, Rubin BP, Longley BJ, Fletcher JA. Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations. Hum Pathol 2002; 33(5): 484-495.
  40. Kim NG, Kim JJ, Ahn JY, et al. Putative chromosomal deletions on 9P, 9Q and 22Q occur preferentially in malignant gastrointestinal stromal tumors. Int J Cancer 2000; 85(5): 633-638.
  41. El-Rifai W, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Knuutila S, Miettinen M. DNA sequence copy number changes in gastrointestinal stromal tumors: tumor progression and prognostic significance. Cancer Res 2000; 60(14): 3899-3903.
  42. Breiner JA, Meis-Kindblom J, Kindblom LG, et al. Loss of 14q and 22q in gastrointestinal stromal tumors (pacemaker cell tumors). Cancer Genet Cytogenet 2000; 120(2): 111-116.
  43. Tazawa K, Tsukada K, Makuuchi H, Tsutsumi Y. An immunohistochemical and clinicopathological study of gastrointestinal stromal tumors. Pathol Int 1999; 49(9): 786-798.
  44. Wang L, Vargas H, French SW. Cellular origin of gastrointestinal stromal tumors: a study of 27 cases. Arch Pathol Lab Med 2000; 124(10): 1471-1475.
  45. Ernst SI, Hubbs AE, Przygodzki RM, et al. KIT mutation portends poor prognosis in gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors. Lab Invest 1998; 78(12): 1633-1636.
  46. Moskaluk CA, Tian Q, Marshall CR, et al. Mutations of c-kit JM domain are found in a minority of human gastrointestinal stromal tumors. Oncogene 1999; 18(10): 1897-1902.
  47. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M. Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol 1999; 154(1): 53-60.
  48. Taniguchi M, Nishida T, Hirota S, et al. Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 1999; 59(17): 4297-4300.
  49. Rubin BP, Singer S, Tsao C, et al. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001; 61(22): 8118-8121.
  50. Corless CL, McGreevey L, Haley A, Town A, Heinrich MC. KIT mutations are common in incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter or less in size. Am J Pathol 2002; 160(5): 1567-1572.
  51. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-kit mutations. Am J Surg Pathol 2007; 31(1): 113-120.
  52. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol 2006; 37(12): 1527-1535.
  53. Agaimy A, Wunsch PH, Dirnhofer S, et al. Microscopic gastrointestinal stromal tumors in esophageal and intestinal surgical resection specimens: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular study of 19 lesions. Am J Surg Pathol 2008; 32(6): 867-873.
  54. Lasota J, Dansonka-Mieszkowska A, Stachura T, et al. Gastrointestinal stromal tumors with internal tandem duplications in 3' end of KIT juxtamembrane domain occur predominantly in stomach and generally seem to have a favorable course. Mod Pathol 2003; 16(12): 1257-1264.
  55. Singer S, Rubin BP, Lux ML, et al. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2002; 20(18): 3898-3905.
  56. Wardelmann E, Losen I, Hans V, et al. Deletion of Trp-557 and Lys-558 in the juxtamembrane domain of the c-kit protooncogene is associated with metastatic behavior of gastrointestinal stromal tumors. Int J Cancer 2003; 106(6): 887-895.
  57. Martin J, Poveda A, Llombart-Bosch A, et al. Deletions affecting codons 557-558 of the c-KIT gene indicate a poor prognosis in patients with completely resected gastrointestinal stromal tumors: a study by the Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS). J Clin Oncol 2005; 23(25): 6190-6198.
  58. Lasota J, Wlodarczyk A, Wasag B, Miettinen M. Hemizygous/homozygous KIT exon 11 mutations indicate highly malignant clinical behavior of gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Lab Invest 2007; 87(supplementum 1): 17A.
  59. Lasota J, Kopczynski J, Sarlomo-Rikala M, et al. KIT 1530ins6 mutation defines a subset of predominantly malignant gastrointestinal stromal tumors of intestinal origin. Hum Pathol 2003; 34(12): 1306-1312.
  60. Lux ML, Rubin BP, Biase TL, et al. KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol 2000; 156(3): 791-795.
  61. Antonescu CR, Sommer G, Sarran L, et al. Association of KIT exon 9 mutations with nongastric primary site and aggressive behavior: KIT mutation analysis and clinical correlates of 120 gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2003; 9(9): 3329-3337.
  62. Lasota J, Wozniak A, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors. A study of 200 cases. Am J Pathol 2000; 157(4): 1091-1095.
  63. Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol 2005; 23(23): 5357-5364.
  64. Lasota J, Dansonka-Mieszkowska A, Sobin LH, Miettinen M. A great majority of GISTs with PDGFRA mutations represent gastric tumors of low or no malignant potential. Lab Invest 2004; 84(7): 874-883.
  65. Medeiros F, Corless CL, Duensing A, et al. KIT-negative gastrointestinal stromal tumors: proof of concept and therapeutic implications. Am J Surg Pathol 2004; 28(7): 889-894.
  66. Lasota J, Stachura J, Miettinen M. GISTs with PDGFRA exon 14 mutations represent subset of clinically favorable gastric tumors with epithelioid morphology. Lab Invest 2006; 86(1): 94-100.
  67. Daum O, Vanecek T, Benes Z, Michal M. Progress in molecular diagnostics of gastrointestinal stromal tumors. Expert Opin Med Diagn 2007; 1(3): 315-324.
  68. Mol CD, Dougan DR, Schneider TR, et al. Structural basis for the autoinhibition and STI-571 inhibition of c-Kit tyrosine kinase. J Biol Chem 2004; 279(30): 31655-31663.
  69. Longley BJ, Reguera MJ, Ma Y. Classes of c-KIT activating mutations: proposed mechanisms of action and implications for disease classification and therapy. Leuk Res 2001; 25(7): 571-576.
  70. Nakagomi N, Hirota S. Juxtamembrane-type c-kit gene mutation found in aggressive systemic mastocytosis induces imatinib-resistant constitutive KIT activation. Lab Invest 2007; 87(4): 365-371.
  71. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003; 21(23): 4342-4349.
  72. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001; 20(36): 5054-5058.
  73. Chen H, Isozaki K, Kinoshita K, et al. Imatinib inhibits various types of activating mutant kit found in gastrointestinal stromal tumors. Int J Cancer 2003; 105(1): 130-135.
  74. Frost MJ, Ferrao PT, Hughes TP, Ashman LK. Juxtamembrane mutant V560GKit is more sensitive to Imatinib (STI571) compared with wild-type c-kit whereas the kinase domain mutant D816VKit is resistant. Mol Cancer Ther 2002; 1(12): 1115-1124.
  75. Hirota S, Ohashi A, Nishida T, et al. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology 2003; 125(3): 660-667.
  76. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006; 42(8): 1093-1103.
  77. Rossle M, Hirschmann A, Diebold J. Mutational spectrum and therapy response of metastasized GIST in Central Switzerland - A population-based study. Eur J Cancer 2011; 47(9): 1305-1311.
  78. Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, et al. Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006; 24(29): 4764-4774.
  79. Lasota J, Kuban W, Wardelmann E, et al. KIT codon 558 insertions in gastrointestinal stromal tumors. Analysis of 17 rare KIT mutants. Hum Pathol 2008; 39(12): 1728-1736.
  80. (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1247-1253.
  81. Debiec-Rychter M, Dumez H, Judson I, et al. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 2004; 40(5): 689-695.
  82. Lee JL, Kim JY, Ryu MH, et al. Response to imatinib in KIT- and PDGFRA-wild type gastrointestinal stromal associated with neurofibromatosis type 1. Dig Dis Sci 2006; 51(6): 1043-1046.
  83. Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2004; 22(18): 3813-3825.
  84. Tamborini E, Bonadiman L, Greco A, et al. A new mutation in the KIT ATP pocket causes acquired resistance to imatinib in a gastrointestinal stromal tumor patient. Gastroenterology 2004; 127(1): 294-299.
  85. Chen LL, Trent JC, Wu EF, et al. A missense mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2004; 64(17): 5913-5919.
  86. Debiec-Rychter M, Cools J, Dumez H, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors and activity of the PKC412 inhibitor against imatinib-resistant mutants. Gastroenterology 2005; 128(2): 270-279.
  87. Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation. Clin Cancer Res 2005; 11(11): 4182-4190.
  88. Wakai T, Kanda T, Hirota S, et al. Late resistance to imatinib therapy in a metastatic gastrointestinal stromal tumour is associated with a second KIT mutation. Br J Cancer 2004; 90(11): 2059-2061.
  89. Wardelmann E, Thomas N, Merkelbach-Bruse S, et al. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumours caused by multiple KIT mutations. Lancet Oncol 2005; 6(4): 249-251.
  90. Wardelmann E, Merkelbach-Bruse S, Pauls K, et al. Polyclonal evolution of multiple secondary KIT mutations in gastrointestinal stromal tumors under treatment with imatinib mesylate. Clin Cancer Res 2006; 12(6): 1743-1749.
  91. Utsunomiya T, Okamoto M, Yano S, et al. Secondary c-kit mutation in a recurrent gastrointestinal stromal tumor under long-term treatment with imatinib mesylate: report of a case. Surg Today 2008; 38(1): 65-67.
  92. Lasota J, Miettinen M. Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. Histopathology 2008; 53(3): 245-266.
  93. Gramza AW, Corless CL, Heinrich MC. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2009; 15(24): 7510-7518.
  94. Wang CM, Huang K, Zhou Y, et al. Molecular mechanisms of secondary imatinib resistance in patients with gastrointestinal stromal tumors. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136(7): 1065-1071.
  95. Loughrey MB, Beshay V, Dobrovic A, Zalcberg J, Waring PM. Pathological response of gastrointestinal stromal tumour to imatinib treatment correlates with tumour KIT mutational status in individual clones. Histopathology 2006; 49(1): 99-100.
  96. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368(9544): 1329-1338.
  97. Joensuu H. Second line therapies for the treatment of gastrointestinal stromal tumor. Curr Opin Oncol 2007; 19(4): 353-358.
  98. Judson I, Demetri G. Advances in the treatment of gastrointestinal stromal tumours. Ann Oncol 2007; 18 Suppl 10): x20-24.
  99. Weisberg E, Wright RD, Jiang J, et al. Effects of PKC412, nilotinib, and imatinib against GIST-associated PDGFRA mutants with differential imatinib sensitivity. Gastroenterology 2006; 131(6): 1734-1742.
  100. Roberts KG, Odell AF, Byrnes EM, et al. Resistance to c-KIT kinase inhibitors conferred by V654A mutation. Mol Cancer Ther 2007; 6(3): 1159-1166.
  101. Montemurro M, Schoffski P, Reichardt P, et al. Nilotinib in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to both imatinib and sunitinib. Eur J Cancer 2009; 45(13): 2293-2297.
  102. Schittenhelm MM, Shiraga S, Schroeder A, et al. Dasatinib (BMS-354825), a dual SRC/ABL kinase inhibitor, inhibits the kinase activity of wild-type, juxtamembrane, and activation loop mutant KIT isoforms associated with human malignancies. Cancer Res 2006; 66(1): 473-481.
  103. Shah NP, Lee FY, Luo R, et al. Dasatinib (BMS-354825) inhibits KITD816V, an imatinib-resistant activating mutation that triggers neoplastic growth in most patients with systemic mastocytosis. Blood 2006; 108(1): 286-291.
  104. Le Cesne A, Blay JY, Bui BN, et al. Phase II study of oral masitinib mesilate in imatinib-naive patients with locally advanced or metastatic gastro-intestinal stromal tumour (GIST). Eur J Cancer 2010; 46(8): 1344-1351.
  105. Huynh H, Lee JW, Chow PK, et al. Sorafenib induces growth suppression in mouse models of gastrointestinal stromal tumor. Mol Cancer Ther 2009; 8(1): 152-159.
  106. Martinho O, Gouveia A, Viana-Pereira M, et al. Low frequency of MAP kinase pathway alterations in KIT and PDGFRA wild-type GISTs. Histopathology 2009; 55(1): 53-62.
  107. Bauer S, Yu LK, Demetri GD, Fletcher JA. Heat shock protein 90 inhibition in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. Cancer Res 2006; 66(18): 9153-9161.
  108. Bauer S, Duensing A, Demetri GD, Fletcher JA. KIT oncogenic signaling mechanisms in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor: PI3-kinase/AKT is a crucial survival pathway. Oncogene 2007).
  109. Schoffski P, Reichardt P, Blay JY, et al. A phase I-II study of everolimus (RAD001) in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Ann Oncol 2010; 21(10): 1990-1998.
Nahoru
Definice a historie  ·  Morfologie  ·  Molekulární genetika  ·  Prognóza a predikce  ·  Diferenciální diagnostika  ·  Molekulárně genetické a klinické varianty  ·  Naše diagnostické možnosti  ·  Kontakt na autory
Copyright © 2006-2021 Bioptická laboratoř s.r.o.



GIST